Mary Jane Watson é a principal interesse amoroso de Peter Parker (Homem-Aranha) e uma das personagens mais importantes de sua história. Vinda de uma família desestruturada devido ao abuso verbal do pai e à necessidade de sustentar a casa, teve uma infância difícil. Era visitante frequente da tia Anna, amiga próxima de May Parker, que a via como a parceira ideal para seu sobrinho Peter.
Inicialmente, Peter relutava em se envolver com ela — além de ter personalidades contrastantes, ele estava em um relacionamento com Gwen Stacy, que também era amiga de Mary Jane. Sem que Peter soubesse, ela já conhecia sua identidade secreta como Homem-Aranha, tendo-o visto se transformar na noite em que seu tio Ben foi assassinado. Após a morte trágica de Gwen, Mary Jane apoiou um Peter devastado, e a partir daí começou seu relacionamento duradouro com ele.
Graças à sua beleza, talento para atuação e senso de moda, Mary Jane trabalhou como atriz profissional e supermodelo. Ela e Peter se casaram após certa relutância inicial dela, e a partir de então ela passou a ajudá-lo diretamente em sua jornada como super-herói, embora muitas vezes se visse em perigo por isso — o caso mais notório foi sua experiência traumática com o vingativo Venom. Eles tiveram uma filha, May, e tentaram recomeçar uma vida normal no Oregon, onde Mary Jane começou a trabalhar como professora de teatro. No entanto, logo após o nascimento, a bebê foi sequestrada e morta por Norman Osborn, o maior inimigo de Peter.
Outro evento traumático foi seu sequestro por um perseguidor insano, que a fez ser dada como morta, embora Peter nunca tenha perdido a esperança e eventualmente a tenha resgatado. Eles permaneceram juntos por anos, até que seu casamento foi apagado por Mefisto como parte de um acordo para salvar a vida de May Parker. Como resultado, o relacionamento ficou tenso, e Mary Jane tentou seguir em frente com novos parceiros, embora esses relacionamentos tenham sido de curta duração.
Ela tornou-se assistente executiva de Tony Stark nas Indústrias Stark após sua boate, chamada MJ's, ser destruída em um conflito entre supervilões e super-heróis. Mary Jane e Peter tentaram reacender o relacionamento, e apesar das maquinações dos Kindreds e de Mefisto, voltaram a ser um casal. No entanto, terminaram novamente após entrarem em uma realidade alternativa durante um confronto com o Emissário, onde ela conheceu Paul Rabin. Devido à dilatação do tempo, Mary Jane passou quase quatro anos com Paul antes do retorno de Peter. Durante esse período, ela e Paul adotaram duas crianças e formaram uma nova família. Recusando-se a deixar Paul, ela seguiu sua vida na Terra-616 ao lado dele.
Posteriormente, Mary Jane adotou o codinome de super-heroína Jackpot e, mais recentemente, tornou-se a nova hospedeira do simbionte Venom e mãe adotiva de Dylan Brock.