Lee Weeks frequentou a Kubert School e fez sua estreia profissional nos quadrinhos desenhando, arte-finalizando e letreirando uma história curta ("Friends Don't Let Friends Drive Drunk") em Tales of Terror #5 (março de 1986), uma antologia de terror publicada pela Eclipse Comics. Ele é mais conhecido por seu trabalho para a Marvel Comics na série Daredevil (1990–1992), onde desenhou o arco Last Rites. A história mostra a queda do Rei do Crime e é uma espécie de sequência de Born Again, de Frank Miller e David Mazzucchelli.
Ele colaborou com o roteirista Howard Mackie na minissérie Gambit, entre 1993 e 1994. Na Dark Horse Comics, Weeks desenhou os crossovers Predator vs. Magnus, Robot Fighter e Tarzan vs. Predator: At the Earth's Core. De volta à Marvel, ele escreveu e desenhou a minissérie Spider-Man: Death and Destiny em 2000 e trabalhou com Tom DeFalco em Spider-Man: The Mysterio Manifesto no ano seguinte.
Outros títulos da Marvel Comics para os quais ele contribuiu incluem Justice (1988–1989), The Destroyer (1989–1990), Spider-Man's Tangled Web (2002), Captain America vol. 4 #17-20 (com o roteirista Dave Gibbons) (2003), The Incredible Hulk vol. 3 (2002, 2005) e a minissérie em cinco partes Captain Marvel (2008).
Em um breve período na DC Comics, Weeks desenhou a lápis o livro de 48 páginas em formato de livro de bolso, The Batman Chronicles: Gauntlet, de 1997, escrito por Bruce Canwell. Ele também trabalhou como artista de storyboard para Superman: The Animated Series.
Weeks é o tema do décimo sétimo volume da série Modern Masters, publicado pela TwoMorrows Publishing em 2008.
Weeks é o roteirista e desenhista de "Angels Unaware", o arco de abertura em três edições da minissérie antológica da Marvel, Daredevil: Dark Nights, composta por oito edições. James Hunt, do Comic Book Resources, deu à primeira edição quatro estrelas e meia de cinco. Embora Hunt tenha elogiado o roteiro de Weeks, ele afirmou: "É a arte de Weeks que realmente dá vida à história. Weeks é um contador de histórias muito visual, cujas ideias se traduzem fantasticamente para a página, seja na atmosfera das ruas cobertas de neve ou nas cenas de ação fluidas e impactantes. O mundo parece sujo, mas etéreo. É evidente que os artistas têm um domínio sólido do personagem." A segunda edição também recebeu quatro estrelas e meia de cinco de Kelly Thompson, do CBR, que a descreveu como "assombrosamente bela e surpreendentemente complexa na forma como aborda as ideias de ser um super-herói", e que o enredo oferece uma visão "fantástica" do personagem. Ele trabalhou em Superman: Lois e Clark em 2015 com o roteirista Dan Jurgens. Em 2017, Weeks desenhou uma edição especial do Batman com o Elmer Fudd.